2021年4月1日，“替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的随机Ⅲ期临床研究（RATIONALE 307研究）”于国际著名临床肿瘤期刊JAMA Oncology（影响因子24.8）发表，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授和上海交通大学附属胸科医院陆舜教授共同担任第一作者，王洁教授为通讯作者。 RATIONALE 307研究是中国首个、全球第二个获得阳性结果的肺鳞癌一线免疫治疗的III期临床研究，研究数据相继在2020年ASCO、ESMO、CSCO、NACLC等多个全球顶级肿瘤学术大会亮相，以大样本中国患者数据确证了替雷利珠单抗联合化疗的疗效及安全性显著优于单纯化疗方案。基于该研究的卓越数据，2021年1月12日，替雷利珠单抗联合化疗已正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。此次RATIONALE 307研究再次荣登国际知名学术舞台，彰显该研究的含金量及其对于我国乃至全球肺癌治疗领域的重要价值。 （JAMA Oncology 原文截图） 肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，肺癌的高发病率和死亡率给社会、经济带来沉重负担。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%～85%，肺鳞癌是其独特的组织学亚型，约占NSCLC的30%。肺鳞癌以中央型多见，容易累及大血管，与腺癌相比，晚期肺鳞癌患者的预后更差，有效的全身治疗成为改善晚期肺鳞癌患者预后的主要手段和希望。 近20年来，相较于非鳞NSCLC，鳞癌的治疗进展缓慢，驱动基因突变在鳞癌的发生率仅约为5%（腺癌约为68.3%）。有效驱动基因靶点的缺乏使肺鳞癌靶向治疗研究举步维艰。在免疫治疗探索成功以前，晚期肺鳞癌的全身治疗以含铂化疗为主，方案的选择和疗效均极其有限，总体预后差，临床治疗需求亟待满足。 KEYNOTE-407研究奠定了免疫治疗联合化疗在晚期肺鳞癌一线治疗的地位。基于此研究，NCCN、ESMO及CSCO等国内外权威指南自2019年起就已将PD-1单抗联合卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇作为晚期肺鳞癌一线治疗推荐。然而，国内可用的免疫治疗药物种类及可及性均十分有限，远不能满足临床需求，亟需中国研究探索更多疗效和可及性兼备的免疫治疗药物。RATIONALE 307研究的阳性结果使替雷利珠单抗联合紫杉醇类药物/卡铂方案顺利获批为肺鳞癌的标准一线治疗，亦为该药走向世界、服务于全球患者奠定了坚实的基础。 值得强调的是，相较于KEYNOTE-407研究仅纳入Ⅳ期患者，RATIONALE 307研究同时入组了不适合根治性手术或放疗的ⅢB期患者人群，不仅为晚期肺鳞癌的免疫治疗增添了中国的数据，亦为不能接受根治性手术或放疗的ⅢB患者的免疫治疗提供了高级别的循证医学证据。 研究设计： RATIONALE 307研究是在我国国内46家研究中心开展的多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和卡铂对比紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期（ⅢB/Ⅳ期）鳞状NSCLC的疗效和安全性。研究在2018年7月至2019年6月期间共筛选了360例鳞状NSCLC患者，以1:1:1比例随机分配进入替雷利珠单抗（200 mg，D1）+紫杉醇（175 mg/m2，D1）+卡铂（AUC 5，D1）（Arm A，简称替雷利珠单抗联合紫杉组）、替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇（100 mg/m2，D1/D8/D15）+卡铂（Arm B，简称替雷利珠单抗联合白紫组）、紫杉醇+卡铂组（Arm C，简称单纯化疗组）。患者按疾病分期和肿瘤PD-L1表达分层（< 1%、1-49%及≥50%）。主要终点是由独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS IRC）。次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的无进展生存期（PFS INV）、IRC评估的客观缓解率（ORR）、IRC评估的缓解持续时间（DoR），以及不良事件发生率和严重程度（AEs）。 RATIONALE 307研究设计 截至2019年12月，中位研究随访8.6个月，替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组各有63例（52.5%）、66例（55.5%）患者仍在治疗中，单纯化疗组有54例患者（44.6%）交叉接受替雷利珠单抗单药治疗；替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组患者替雷利珠单抗中位治疗周期数均为10周期（范围分别为1-20周期和1-19周期）；替雷利珠单抗联合紫杉组、替雷利珠单抗联合白紫组和单纯化疗组化疗的中位治疗周期分别为4.5周期、4周期和4周期。 替雷利珠单抗联合化疗显著改善了晚期鳞状NSCLC 患者的PFS 相较于单纯化疗组，替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组在主要终点PFS上均显著延长[7.6个月对5.5个月，风险比（HR）=0.52，P<0.001；7.6个月对5.5个月，HR=0.48，P<0.001]，分别显著降低患者疾病进展风险48%和52%。 三组PFS数据 ⅢB期与Ⅳ期的肺鳞癌患者PFS均显著获益 RATIONALE 307研究是首个将不适合根治性手术或放疗的ⅢB期肺鳞癌患者纳入PD-1单抗联合化疗的Ⅲ期临床研究之一，并且研究中ⅢB期和Ⅳ期的患者均被随机分配接受联合治疗或单纯化疗，亚组分析结果显示： ⅢB期亚组的mPFS分别为9.8个月（替雷利珠单抗联合紫杉组），11.0个月（替雷利珠单抗联合白紫组）和5.6个月（单纯化疗组）；相较于单纯化疗组，疾病进展风险分别下降59.8%和62.8%。 Ⅳ期亚组的mPFS分别为7.6个月（替雷利珠单抗联合紫杉组），7.4个月（替雷利珠单抗联合白紫组）和5.2个月（单纯化疗组）；相较于单纯化疗组，疾病进展风险分别下降43%和46.3%。 ⅢB期和Ⅳ期亚组的患者PFS数据 结合以上数据发现，替雷利珠单抗联合化疗为患者带来的PFS获益与患者的疾病分期无关。更值得关注的是，不能接受根治性手术或放疗的ⅢB期患者和Ⅳ期患者接受单纯化疗的mPFS非常接近（5.6个月和5.2个月），但ⅢB期亚组患者接受免疫联合治疗后的mPFS提高较Ⅳ期患者更明显，提示替雷利珠单抗联合化疗有望成为不能接受根治性手术或放疗的ⅢB期肺鳞癌患者潜在的治疗选择。 无论PD-L1表达水平，患者PFS和ORR均显著获益 相较于单纯化疗组50%的ORR和4.2个月的DoR，替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组均显示出更高的ORR（73%、75%）和更长的DoR（8.2个月、8.6个月）。 三组患者的治疗缓解情况 各PD-L1表达亚组均显示，替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组的PFS和ORR均显著获益。 替雷利珠单抗联合化疗治疗晚期肺鳞癌安全可耐受 替雷利珠单抗联合紫杉组、替雷利珠单抗联合白紫组和单纯化疗组因不良事件（AE）导致治疗终止的发生率分别为12.5%、29.7%和15.4%。各组中，最常见的≥3级AE均为中性粒细胞计数下降，与已知的化疗毒性一致。≥3级治疗相关不良事件（TRAE）在三组中发生率相似，分别为85.8%、83.9%和80.3%。 三组安全性分析数据 研究结论： 在晚期鳞状NSCLC患者一线治疗中，替雷利珠单抗联合化疗可显著延长患者的PFS（7.6个月 vs. 7.6个月 vs. 5.5个月），显著提高治疗的ORR（73% vs. 75% vs. 50%），且不需要考虑PD-L1表达水平，同时替雷利珠单抗联合化疗治疗安全可耐受，是治疗晚期鳞状NSCLC的首选方案之一。 作为目前唯一成功对Fc段进行特殊基因工程改造的PD-1单抗，替雷利珠单抗在临床前研究中所显示的独特结构优化使之具有避免抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）、Fab段彻底持久阻断PD-1/PD-L1结合、半衰期长、抗肿瘤活性强等四大主要药学优势。这些优势是前期系列研究成功的基础，亦为未来探索更加广阔的临床应用前景提供了方向。 RATIONALE 307研究在国际权威期刊的发表，是国际学术界对中国智慧与成果的高度认可，也是替雷利珠单抗联合化疗方案卓越临床价值的生动体现——为Ⅳ期肺鳞癌患者提供中国方案、为失去局部治疗机会的ⅢB期患者提供了有效的治疗方案。基于该III期临床研究坚实的阳性数据，替雷利珠单抗一线治疗晚期肺鳞癌新适应证已于近期在国内获批，亦是第一个在肺鳞癌治疗中获批的我国原创抗PD-1新药。基于RATIONALE 304研究的晚期非鳞癌NSCLC一线治疗适应证的获批亦指日可待。 
研究背景——晚期肺鳞癌生存改善迫在眉睫，免疫治疗开启全新治疗时代
研究结果：
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